Hollywoodactrice Elizabeth Sparkle ziet haar ster in rap tempo doven. Haar ooit razend populaire fitnessprogramma keldert in kijkcijfers, en haar baas maakt duidelijk dat haar houdbaarheidsdatum is verstreken nu ze de 50 is gepasseerd. Maar dan hoort ze over The Substance, een mysterieus experiment dat haar een jongere versie van zichzelf belooft. Verlangend naar roem en begeerte waagt ze zich aan het goedje en creëert daarmee een jongere versie van zichzelf: Sue (Margeret Qualley). Maar er zitten flink wat haken en ogen aan het experiment, met huiveringwekkende psychologische en lichamelijke gevolgen.

Met een dreunende soundtrack, een hallucinerend kleurenpalet en een ongefilterde dosis smerigheid gaat de Franse filmmaker Coralie Fargeat allerminst subtiel te werk. Maar daardoor is haar boodschap des te krachtiger. The Subtance is een vlijmscherpe aanklacht tegen de angst voor lichamelijk verval en de obsessieve drang om te voldoen aan opgelegde schoonheidsidealen. De film is nu in de race voor 5 Oscars, waaronder die voor Beste Film en Beste Actrice.