De ouders van de Engelse broers Finn en Charlie gaan scheiden. Wat betekent dit voor hen? Uit angst ook van elkaar gescheiden te worden besluiten ze weg te lopen, naar de westkust van Ierland, waar hun excentrieke opa woont. Per auto, bus, boot en te voet reizen ze dwars door Ierland. Tijdens hun tocht ontmoeten ze allerlei mensen die hen op weg helpen, waaronder Kait, een vrijgevochten straatmuzikant. Ondertussen worden de broers onvermijdelijk geconfronteerd met de waarheid over wat hun familie uit elkaar heeft gedreven.

500 Miles begint als een avontuurlijke zoektocht naar opa, maar krijgt gaandeweg een heel andere lading. Achter de familieruzies schuilt een pijnlijke geschiedenis, waaraan de broers, hoeveel kilometer ze ook reizen, niet kunnen ontsnappen. Met een glansrol voor de Oscargenomineerde Bill Nighy als excentrieke opa.